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Olaparib e Temozolomide per il leiomiosarcoma uterino avanzato: NCI Protocol 10250

Il leiomiosarcoma uterino ( uLMS ) è un sottotipo aggressivo di sarcoma dei tessuti molli con frequente recidiva metastatica dopo intervento chirurgico curativo.
La chemioterapia fornisce benefici limitati per la malattia avanzata.

Studi di profilazione multi-omica hanno identificato deficit di ricombinazione omologa nel leiomiosarcoma uterino.
Negli studi preclinici in cui Olaparib ( Lynparza )e Temozolomide ( Temodal ) hanno fornito un’attività modesta, la combinazione si è rivelata altamente efficace nell’inibire la crescita del leiomiosarcoma uterino.

NCI Protocol 10250 è uno studio di fase II, a braccio singolo, in aperto, multicentrico che ha valutato Olaparib e Temozolomide nel leiomiosarcoma uterino avanzato.

Le pazienti con progressione su 1 o più linee precedenti hanno ricevuto Temozolomide 75 mg/m2 per via orale una volta al giorno con Olaparib 200 mg per via orale due volte al giorno entrambi nei giorni 1-7 in cicli di 21 giorni.

L'endpoint primario era il miglior tasso di risposta obiettiva ( ORR ) entro 6 mesi. È stato utilizzato un disegno binomiale a uno stadio.
Se 5 o più su 22 avessero risposto, il trattamento sarebbe stato considerato promettente ( 93% di potenza; alfa=0.06 ).

Tutte le pazienti sono state sottoposte a biopsie accoppiate che sono state valutate con sequenziamento dell'intero esoma WES/RNAseq e un test di formazione di foci RAD51.

In tutto 22 pazienti erano valutabili. L'età media era di 55 anni e il 59% aveva ricevuto 3 o più linee precedenti.

Il miglior tasso di risposta obiettiva entro 6 mesi è stato del 23% ( 5 su 22 ), mentre il tasso di risposta obiettiva complessivo è stato del 27% ( 6 su 22 ).

La sopravvivenza libera da progressione mediana ( mPFS ) è stata di 6.9 mesi. La tossicità ematologica è stata comune ( neutropenia di grado 3/4: 75%; trombocitopenia: 32% ) ma gestibile modificando la dose.

Complessivamente 5 su 16 tumori ( 31% ) contenevano un'alterazione deleteria del gene della ricombinazione omologa mediante sequenziamento dell'intero esoma e 9 su 18 ( 50% ) erano carenti di ricombinazione omologa mediante il test RAD51.

In un'analisi esplorativa, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata prolungata per le pazienti con tumori con deficit di ricombinazione omologa rispetto a quelle con tumori con ricombinazione omologa efficiente ( 11.2 vs 5.4 mesi, P=0.05 ) mediante il test RAD51.

Olaparib e Temozolomide hanno raggiunto l'endpoint primario prespecificato e hanno fornito un beneficio clinico significativo nelle pazienti con leiomiosarcoma uterino avanzato e pretrattato. ( Xagena2023 )

Ingham M et al, J Clin Oncol 2023; 41: 4154-4163

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